A hipótese Tau propõe que anormalidades proteicas da Tau iniciam a cascata da doença. Neste modelo, a Tau hiperfosforilada começa a emparelhar-se com outros fios de Tau. Eventualmente, eles formam emaranhados neurofibrilares dentro dos corpos das células nervosas. Quando isso ocorre, os microtúbulos se desintegram, destruindo a estrutura do citoesqueleto da célula que colapsa o sistema de transporte do neurônio. Isso pode resultar primeiro em mau funcionamento da comunicação bioquímica entre neurônios e, posteriormente, na morte das células.