A hipótese mais antiga, na qual se baseiam as terapias medicamentosas mais disponíveis atualmente, é a hipótese colinérgica, que propõe que a DA é causada pela síntese reduzida do neurotransmissor acetilcolina. A hipótese colinérgica não manteve amplo apoio, principalmente porque os medicamentos destinados a tratar a deficiência de acetilcolina não foram muito eficazes.