Em 1991, a hipótese amilóide postulou que os depósitos extracelulares de beta amilóide (Aβ) são a causa fundamental da doença. O suporte para este postulado vem da localização do gene da proteína precursora de amilóide (APP) no cromossomo 21, juntamente com o fato de pessoas com trissomia 21 (síndrome de Down), que possuem uma cópia extra de gene, quase universalmente, exibir pelo menos os primeiros sintomas da DA aos 40 anos de idade. Além disso, uma isoforma específica de apolipoproteína, APOE4, é um importante fator de risco genético para a DA. Embora as apolipoproteínas melhorem a quebra da beta amilóide, algumas isoformas não são muito eficazes nessa tarefa (como APOE4), levando ao acúmulo excessivo de amilóide no cérebro. Mais evidências vêm da descoberta de que camundongos transgênicos que expressam uma forma mutante do gene APP humano desenvolvem placas amilóides fibrilares e patologia cerebral semelhante ao Alzheimer com déficits de aprendizado espacial.

Uma vacina experimental foi encontrada para limpar as placas amilóides nos primeiros testes em humanos, mas não teve nenhum efeito significativo na demência. Os pesquisadores foram levados a suspeitar de oligômeros A β não em placa (agregados de muitos monômeros) como a forma patogênica primária de A β . Esses oligômeros tóxicos, também chamados de ligantes difusíveis derivados de amilóide (ADDLs), se ligam a um receptor de superfície nos neurônios e alteram a estrutura da sinapse, interrompendo a comunicação neuronal. Um receptor para um β oligómeros pode ser a proteína de prião, a mesma proteína que tem sido associada à doença das vacas loucas e da condição humana relacionada a Doença de Creutzfeldt-Jakob, potencialmente vinculando o mecanismo subjacente desses distúrbios neurodegenerativos ao mecanismo da doença de Alzheimer.

Em 2009, essa hipótese foi atualizada, sugerindo que um parente próximo da proteína beta-amilóide, e não necessariamente o próprio beta-amilóide, pode ser o principal culpado pela doença. A hipótese sustenta que um mecanismo relacionado a amilóide que corta conexões neuronais no cérebro na fase de crescimento rápido do início da vida pode ser desencadeado por processos relacionados ao envelhecimento na vida adulta para causar o definhamento neuronal da doença de Alzheimer. N-APP, um fragmento de APP do terminal N do peptídeo, é adjacente à beta-amilóide e é clivado da APP por uma das mesmas enzimas. O N-APP aciona a via de autodestruição ao se ligar a um receptor neuronal chamado receptor da morte 6 (DR6, também conhecido como TNFRSF21 ). O DR6 é altamente expresso nas regiões do cérebro humano mais afetadas pela doença de Alzheimer, portanto, é possível que a via N-APP / DR6 seja sequestrada no envelhecimento do cérebro, causando danos. Nesse modelo, a beta-amilóide desempenha um papel complementar, ao deprimir a função sináptica.

 

Verificou-se que um pedigree japonês da doença de Alzheimer familiar está associado a uma mutação por deleção do códon 693 da APP. Essa mutação e sua associação com a doença de Alzheimer foram relatadas pela primeira vez em 2008. Essa mutação é conhecida como mutação de Osaka. Apenas homozigotos com essa mutação desenvolvem a doença de Alzheimer. Esta mutação acelera a oligomerização de Aβ, mas as proteínas não formam fibrilas amilóides, sugerindo que é a oligomerização de Aβ e não as fibrilas que podem ser a causa desta doença. Os ratos que expressam essa mutação têm todas as patologias usuais da doença de Alzheimer.